In Bernhard Wickis Antikriegsfilm "Die Brücke" erlangte er 1959 ersten internationalen Ruhm. Bereits als 22-Jähriger erhielt der Schauspieler für "Unternehmen Reiher" den Bundesfilmpreis.
Bevor Fritz Wepper zum unsterblichen Derrick-Assistenten Harry Klein wurde, half er bereits Kommissar Erik Ode ab 1968 bei dessen Ermittlungen. Nach 70 Episoden wechselte er 1974 zu Oberinspektor Derrick ins Morddezernat, und sein Bruder übernahm die Assistentenrolle beim "Kommissar". Seit 1994 stehen die beiden Brüder in der erfolgreichen ZDF-Samstagskrimireihe "Zwei Brüder" gemeinsam vor der Kamera: Fritz spielt den Karrierebewussten, gutbürgerlichen Staatsanwalt, Elmar den draufgängerischen Kriminalkommissar, deren berufliche Wege sich immer wieder kreuzen.
Bereits als 18-Jähriger hatte er in Bernhard Wickis legendärem Kinofilm "Die Brücke" (1959) seinen ersten großen Erfolg, bevor er 1964 mit dem Filmband in Gold für seine Darstellung in "Kennwort... Reiher" (Regie: Rudolf Jugert) ausgezeichnet wurde: Fritz Wepper. Den meisten TV-Zuschauern dürfte er jedoch als Assistent von Erik Ode in der Krimiserie "Der Kommissar" und als Assistent Harry von "Derrick" Horst Tappert bekannt sein.
Nach "Die Brücke" wirkte er vornehmlich in Fernsehspielen mit, bevor er 1972 seinen internationalen Durchbruch mit Bob Fosses Kino-Klassiker "Cabaret" feiert. 1983 verpflichtete ihn Luc Besson für den hochgelobten französischen Kinofilm "Die letzte Schlacht". Doch auch dem Theater gehört das Herz des Schauspielers: Engagements an den Kölner Kammerspielen sowie verschiedene Theater-Tourneen standen auf dem Programm.
Aus dem deutschen Fernsehen ist Fritz Wepper seit Jahren nicht mehr wegzudenken. Seine stetig wachsende Fangemeinde liebt ihn in den oben bereits erwähnten TV-Serien "Der Kommissar" (1968-74) und "Derrick" (1974-1998). Seit 1994 ist Wepper auch in der Reihe "Zwei Brüder" zu sehen, in der er an der Seite seines Bruder Elmar spielt. 1999/2000 spielte er auch unter der Regie von Hark Bohm in den TV-Drama "Vera Brühne". Und 2004 lieh er dem Comic-Ermittler Klein in "Derrick - Die Pflicht ruft" seine Stimme.
Aber auch in TV-Movies war Wepper zu sehen, so etwa in "Drei in fremden Betten" (1996, Regie: Otto W. Retzer) und "Das Traumschiff - Bali" (1999, Regie: Michel Steinke). Fritz Wepper erhielt neben dem Filmband in Gold für seine Leistungen insgesamt fünf Bambis, Die goldenen Kamera (1980) und wurde 1990 mit dem Romy als beliebtester Nebendarsteller ausgezeichnet.
Weitere Filme mit Fritz Wepper: "Tischlein deck dich" (1956), "Eine verrückte Familie" (1957), "Die Flucht der weißen Hengste" (1962), "Wenn es Nacht wird auf der Reeperbahn" (1967), "Das Go-Go-Girl vom Blow-Up" (1968), "Der Mann mit dem Glasauge" (1968), "Auf der Reeperbahn nachts um halb eins" (1968), "Wir haun die Pauker in die Pfanne" (1970), "Was geschah auf Schloß Wildberg?" (1971), "Die blaue Kanone" (1999), "Männer im gefährlichen Alter" (2004).